4-hydroxyfenylpyruvatdioxygenase hæmmer

Zacharias Hviid Januar 2, 2017 0-9 7 0
FONT SIZE:
fontsize_dec
fontsize_inc

4-hydroxyfenylpyruvatdioxygenase hæmmere er en klasse af herbicider, der forhindrer planter ved at blokere 4-hydroxyfenylpyruvatdioxygenase, et enzym i planter, der nedbryder aminosyren, tyrosin i komponenter, der bruges af planter til at skabe andre molekyler at planter har brug for. Denne proces med nedbrydning eller katabolisme, og gøre nye molekyler fra resultaterne eller biosyntese, er noget alle levende ting at gøre. HPPD hæmmere blev først bragt til markedet i 1980, selv om deres virkningsmekanisme ikke blev forstået indtil slutningen af ​​1990'erne. De blev oprindeligt brugt primært i Japan i risproduktion, men siden slutningen af ​​1990'erne har været anvendt i Europa og Nordamerika for majs, sojabønner, og korn, og siden 2000'erne er blevet mere vigtig som ukrudt er blevet resistente over for glyphosat og andre herbicider . Genetisk modificerede afgrøder er under udvikling, der omfatter modstand mod HPPD hæmmere. Der er en farmaceutisk lægemiddel på markedet, nitisinon, der oprindeligt var under udvikling som et herbicid som medlem af denne klasse, og anvendes til behandling af et forældreløst sygdom, type I tyrosinæmi.

HPPD hæmmere kan inddeles i tre grundlæggende kemiske rammer: pyrazoloner, triketones og diketonitriles. Den triketon klassen er baseret på et kemikalie, som visse planter gør i selvforsvar kaldet leptospermone; klassen blev udviklet af forskere på virksomheder, der i sidste ende blev en del af Syngenta. Bayer CropScience har også været aktiv i udviklingen af ​​nye HPPD hæmmere.

Virkningsmekanisme

Virkningsmekanismen for HPPD hæmmere blev misforstået i de første tyve år, at disse produkter blev solgt, startende i 1980. De blev oprindeligt anset for at være hæmmere af protoporphyrinogen oxidase.

4-hydroxyfenylpyruvatdioxygenase er et enzym, der findes i både planter og dyr, som katalyserer katabolismen af ​​aminosyren tyrosin. Forebyggelse fordelingen af ​​tyrosin har tre negative konsekvenser: overskuddet af tyrosin stunts vækst; planten lider oxidative skader på grund af manglende tocopheroler; og klorofyl ødelægges på grund af manglende carotenoider, som beskytter den. Planter bliver hvide uden deformation på grund af et fuldstændigt tab af klorofyl, som har ført forbindelser af denne klasse til at blive klassificeret som "blegning herbicider", som er protox inhibitorer.

Mere specifikt inhibering af HPPD forhindrer dannelsen af ​​et nedbrydningsprodukt, homogentisinsyre, som på sin side er en vigtig precursor for biosyntesen af ​​begge tocopheroler og plastoquinon. Plastoquinon på sin side er en kritisk co-faktor i dannelsen af ​​carotenoider, som beskytter klorofyl i planter fra at blive ødelagt af sollys.

Denne klasse af herbicider udgør en af ​​de sidste opdagelser af nye ukrudtsmiddel virkningsmekanisme i den bølge af opdagelsen, der sluttede i slutningen af ​​1990'erne.

Produkter og økonomi

Fra 2009, HPPD hæmmere havde tre fundamentale kemiske rammer:

  • pyrazoloner: pyrazolat; pyrazoxyfen; benzofenap; pyrasulfotole; og topramezone
  • triketones: sulcotrion); mesotrion; benzobicyclon, 2001); tembotrion
  • diketonitriles: isoxaflutol

Landbrugsformål

Pyrazolat, pyrazoxyfen og benzofenap blev først markedsført i det japanske marked for ris begynder i 1980, men blev mindre vigtigt, når sulfonylurea herbicider blev indført. I 1990 sulcotrion blev indført for post fremkomst ukrudtsbekæmpelse i majs. Isoxaflutol åbnede markedet mere bredt for HPPD hæmmere, da den blev indført i 1996 for majs og sukkerrør, og til brug som en før fremspiring herbicid, der kunne styre bredbladet ukrudt, som gjorde sulcotrion, men også yderligere græsukrudt. Benzobicyclon, blev indført i 2001 til styring af bredbladet ukrudt og nogle halvgræsser, der er problemer i ris, der var blevet resistente over for sulfonylurea herbicider. Mesotrion blev indført i 2002, og ligesom sulcotrion er en triketon, så det er effektivt på de samme ukrudt og afgrøder, men er mere potent, hvilket gør det mere nyttigt i blandinger med andre herbicider - en vigtig for faktor for Valkning bekæmpelse af ukrudt og forhindre udviklingen af resistens. Det er blevet den bedst sælgende medlem af HPPD klasse.

Topramezone blev indført i 2006 for majs og soja, og er den mest potente HPPD hæmmer, men har alvorlige carry-over spørgsmål, især for sojabønner i USA, hvor den mindste tid fra ansøgning til plantning er 18 måneder. Tembotrion blev indført i 2007 for majs, og modarbejder centrale græsarter og vigtigere, dræber bredbladet ukrudt, herunder glyphosat, ALS- og dicamba-resistente ukrudt. Brugt med safenere er der ingen afgrøde-rotation restriktioner. Pyrasulfotole blev også indført i 2007 for korn i Nordamerika, og var den første nye klasse af herbicid i korn i mange år, og et vigtigt fremskridt mod ukrudt, der var blevet resistente over for de eksisterende herbicider. Det er fortsat aktiv i jorden i løbet af vækstsæsonen, og når det bruges med safenere, betyder det ikke skade afgrøder og der er ingen afgrøde-rotation restriktioner.

Herbicid risici og toksiciteter

Tembotrion har lav akut toksicitet via oral, dermal og indånding eksponeringsveje. Det er en dermal sensibilisator men ikke et øje eller dermal lokalirriterende

Genetisk modificerede afgrøder

At beskæftige sig med stigende resistens over for eksisterende herbicider, har Bayer CropScience været at udvikle forskellige genetisk modificerede afgrøder resistente over for HPPD hæmmere: i én version, afgrøderne er resistente over for både HPPD hæmmere og glyphosat, og i samarbejde med Syngenta, afgrøder, der er resistente over for HPPD inhibitorer og glufosinat.

Samarbejdet til udviklet stablet HPPD inhibitor / glyphosat-resistente produkter blev første gang annonceret i 2007.

Medicinsk brug

I type I tyrosinæmi, en anden enzym involveret i nedbrydningen af ​​tyrosin er fumarylacetoacetathydrolyase muteret og ikke virker, hvilket fører til meget skadelige produkter opbygning i kroppen. Fumarylacetoacetathydrolyase virker på tyrosin efter HPPD gør, så forskere, der arbejder på at gøre disse inhibitorer hypotese, at hæmme HPPD og styre tyrosin i kosten kunne behandle denne sygdom. En række små kliniske forsøg blev forsøgt med en af ​​deres forbindelser, nitisinon og var vellykket, hvilket fører til nitisinon bringes til markedet som en orphan drug.

Historie opdagelsen af ​​triketon klasse af HPPD-inhibitorer

Oprindelsen af ​​triketon familie af HPPD hæmmere havde sin begyndelse i nysgerrighed en biolog om allelopatisk ukrudtsbekæmpelse af ukrudt i baghaven i hans house.This nysgerrighed førte til opdagelsen og udviklingen af ​​triketon klasse af herbicider. Undersøgelse af virkningsmåden for denne klasse af forbindelser har ført til opdagelsen af, at det kunne bruges til behandling af patienter med type 1 tyrosinæmitilfældet, en behandling, der er blevet sagt at ".... omdanne den naturlige historie tyrosinæmi. "

Alle de herbicide og farmaceutiske triketon HPPD hæmmere, herunder mesotrion, sulcotrion og nitisinon havde deres fælles oprindelse i den iagttagelse i 1977 af Reed Gray, en biolog ved Stauffer Chemical vestlige Research Center i Californien, at kun få ukrudt opstod under bottlebrush planter i baghaven af hans hus.

For at undersøge denne virkning, han tog jorden fra undersiden disse planter og ekstraheret og fraktioneret det. De resulterende ekstrakter blev anvendt på jord lejligheder indeholder watergrass som indikatorart på den meget høje tilførsel på 100 £ / acre. Der var en herbicid virkning fra denne test, så ekstrakterne blev udviklet på en præparativ tyndtlagskromatografi ark. De samme Echinochloa crusgalli frø blev placeret på dette ark og spiret. Den aktive ingrediens blev identificeret ved blegning symptomer på den undersøgte art.

Det område, hvor herbicide aktivitet blev set blev ekstraheret, og han forelagde isolerede aktive ingrediens til Ken Cheng på vestlige Research Center, der, ved hjælp af proton-NMR, IR og massespektrometri identificeret strukturen som værende den af ​​Leptospermone som var en kendt naturligt produkt, der var blevet afledt af damp-flygtige olier af nogle australske planter, men som aldrig var blevet nævnt som at have nogen biologisk aktivitet

Han nærmede en kemiker, Ron Rusay, ved den vestlige Research Center, der selvstændigt syntetiserede stoffet og forelagde det for yderligere test drivhus. Disse tests viste, at det havde en beskeden herbicid aktivitet mod græsukrudt på et meget højt påføringsmængde på 100 lbs. / Acre. Han udarbejdet en række analoger, hvor alkanoylgruppen blev ændret, og et patent blev opnået på denne serie af forbindelser. Disse forbindelser havde lignende, svage herbicid aktivitet svarende til den, der findes med den ledende forbindelse. På grund af den svage herbicid aktivitet, blev arbejdet på andre analoger ikke forfulgt.

Kort efter dette, et andet WRC kemiker, Bill Michaely, syntetiseret en aroyl- triketon som en uventet biprodukt, når de forsøger at syntetisere en sethoxydim analog.

Selv om denne forbindelse ikke havde nogen herbicid virkning, det gjorde udviser aktivitet i en skærm, der skal vise modgiftsmængde aktivitet over andre herbicider. Ved forsøg på at optimere modgift aktivitet, blev adskillige arylsubstituerede analoger fremstilles. Hvad blev opdaget, var, at disse forbindelser med en ortho-substituent havde herbicid aktivitet, men ingen modgift aktivitet. Denne observation kombineret med kendskab til det herbicide aktivitet af de tidligere leptospermone analoger var afgørende i at formulere en idé om en potentiel toxophore for denne klasse af herbicider.

En lille taskforce bestående af David Lee, Bill Michaely og Don James udarbejdet en række af substituerede triketones med chlor-, brom- og methyl-substituenter i ortho-stillingen. Biologisk aktivitet fortsat beskeden, og taskforcen blev opløst efter kort tid.

Én arbejdshypotese var, at den aktive ingrediens i disse triketones var cykliserede tetrahydroxanthenones. Bill Michaely forberedt flere af disse, men den herbicide aktivitet fortsat beskeden, og alt arbejde i området blev afsluttet. Det var ikke før David Lee var i stand til at vise, at disse forbindelser var i ligevægt med de 2-hydroxy triketones ved at fange den mellemliggende med methyliodid, at årsagen til den biologiske aktivitet blev forstået.

David Lee havde en stærk baggrund i kvantitative struktur-aktivitets relationer efter en ph.d.-året med professorerne Manfred Wolff og Peter Kollman hvor han brugte profeten systemet. Kigger over QSAR af triketones oplevede David Lee en potentiel uoverensstemmelsen i den eksisterende struktur-aktivitet analyse. Bortset fra 2-chlor-4-nitro substitutionsmønster, havde ingen andre triketones med elektrontiltrækkende substituenter i 4-stillingen nogensinde blevet fremstillet. Han hypotese, at aktiviteten af ​​triketones kunne korreleres til elektrontiltrækkende evne substituenterne. Aktiviteten af ​​2-chlor-4-nitro-analog var en outlier, og det blev teoretiseret at måske nitrogruppen blev reduceret in vivo. Det 4-methylsulfonylgruppe blev derefter parat til at teste denne hypotese, og hvad der skulle blive den kommercielle herbicid Mikado blev udarbejdet. Udsigten til at forbedre den biologiske aktivitet med nye aromatiske substitutionsmønstre helt forynget arbejde på triketones.

En vigtig opdagelse i forberedelsen af ​​disse forbindelser var opdagelsen af ​​Jim Heather i WRC-processen Development gruppe, acetonecyanohydrin var en god katalysator for udarbejdelsen af ​​de o-chlor-analoger. Anvendelse af denne katalysator tilladt for første gang produktion af o-nitro triketones.

På dette tidspunkt en meget stor indsats på syntesen af ​​analoger blev påbegyndt med David Lee koordinere indsatsen. Vigtige kemikere, der deltager i dette var Charles Carter, Bill Michaely, Hsiao-Ling Chin, Nhan Nguyen og Chris Knudsen, selv på et tidspunkt næsten hver syntese kemiker på WRC arbejdet på dette projekt. Inden for relativt kort tid, var store fremskridt i at optimere visse substitution kombinationer. SC-0051 blev syntetiseret og afprøvet i September til Oktober 1983 og SC-1296 og SC-0735 blev begge syntetiseret og afprøvet i begyndelsen af ​​1984. Triketones var i udbredte universitet markforsøg i 1985. Den første af de triketon patenter blev offentliggjort i 1986.

Med en lang tradition for at arbejde med blegning herbicider, som inhiberer phytoendesaturase herunder det kommercielle herbicid flurochloridon, der var nogle stor interesse at finde, at disse forbindelser ikke hæmmer phytoendesaturase in vitro. Det faktum, at phytoendesaturase hæmmere har typisk en høj log P, mens triketones ikke yderligere foreslået en anden virkningsmekanisme.

Der havde været nogle tidlige toksikologisk bekymring over hornhinden og paw læsioner, som blev observeret med rotter, der gentagne gange havde doseret med en triketon. Adskillige kemikere og toksikologer kom over et papir, der beskriver meget lignende okulær, men ikke hud, læsioner med hæmmere af tyrosinhydroxylase. Linda Mutter i WRC Toksikologi sektion brugte en spot test for tyrosin på urinen fra behandlede rotter og havde positive resultater. Plasma tyrosin analyse bekræftes yderligere opbygning af tyrosin i behandlede rotter.

Arbejdet med virkningsmekanisme og toksikologi af triketones tog på en bredere vifte af interaktioner, når Stauffer Chemical blev købt af ICI i juni 1987. ICI derefter udskilt den farmaceutiske og agrokemiske virksomheder som Zeneca og derefter Syngenta blev dannet i 2000 ved en fusion Novartis Agribusiness og Zeneca Agrochemicals.

Som en del af toksikologiske undersøgelser, Martin Ellis på ICI Central Toksikologi Laboratory identificeret triketon hæmning af tyrosin katabolisme i rottelever og fandt også, at tyrosinhydroxylase ikke var hæmmet af de triketones. Han fandt endvidere, at urin fra rotter behandlet med III viste forhøjede niveauer af både p-hydroxyfenylpyruvatdioxygenase og p-hydoxyphenyllactic syrer. Disse resultater tydede på, at 'p-hydroxyfenylpyruvatdioxygenase var det enzym, som blev inhiberet, hvilket blev bekræftet af S. Lindstedt. Yderligere forsøg fastslået, at HPPD var enzymet inhiberes samt planter pattedyr.

  Like 0   Dislike 0
Kommentarer (0)
Ingen kommentar

Tilføj en kommentar

smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile
Tegn tilbage: 3000
captcha