Pyroptosis

Martina Dyrholm August 8, 2016 P 1 0
FONT SIZE:
fontsize_dec
fontsize_inc

Pyroptosis er en form for programmeret celledød forbundet med antimikrobielle reaktioner under inflammation. I denne proces, immunceller, der genkender visse faresignaler i sig selv producerer cytokiner, svulme, brast og dø. Dette frigiver cytokiner, tiltrækker andre immunceller til at bekæmpe infektionen og bidrager til inflammation. Pyroptosis forekommer for eksempel i salmonella-inficerede makrofager og i HIV-inficerede T-hjælperceller.

Indledningen af ​​pyroptosis skyldes indregning af flagellin komponenter af Salmonella og Shigella arter i andre mikrobielle patogener) ved NOD-lignende receptorer. Disse receptorer fungerer som plasmamembran Toll-lignende receptorer, men genkender antigener placeret inden i cellen snarere end udenfor.

I modsætning til apoptose, pyroptosis kræver funktionen af ​​enzymet caspase-1. For nylig blev det vist, at caspase-1 er aktiveret under pyroptosis af en stor supramolekylære kompleks betegnet pyroptosome. Kun én stor pyroptosome er dannet i hver makrofag, inden for få minutter efter infektion. Biokemiske og massespektroskopiske analyse viste, at dette i høj grad pyroptosome består af dimerer af adapteren protein ASC.

I modsætning til apoptose, pyroptosis resulterer i frigivelse af patogen forbundet molekylære mønstre og cytokiner der aktiverer pro-inflammatoriske mediatorer immuncellepopulationer.

Fund af pyroptosis

Denne type af sagens natur proinflammatorisk programmeret celledød blev navngivet 'pyroptosis' i 2001 af Dr. Brad T.Cookson, en lektor i mikrobiologi og laboratorium medicin fra University of Washington. "Pyro" og "ptose" er to græske ord, det første ord refererer til brand og sidstnævnte midler falder. Den tilsyneladende betydning i den kombinerede ordet "pyroptosis" er derfor "falder af ild", som her refererer til processen med pro-inflammatoriske kemiske signaler bryder ud af en værtscelle. Pyroptosis har en særskilt morfologi og mekanisme i forhold til andre former for celledød. Men denne form for celledød er beslægtet med nekrose. Det blev foreslået, at mikrobiel infektion var den vigtigste evolutionære pres for denne vej.

Molekylære mekanisme og morfologi

Infektion kan starte en "selvdestruerende" og varslingssystem i værtscellen. To typer af receptorer, der hører til forskellige familier af mønstergenkendelsesteknikker receptorer er til stede i pyroptosis at fornemme intracellulære og ekstracellulære "fare" signaler. Disse er Nod-lignende receptorer og Toll-lignende receptorer. De "fare" signaler kan afgives af invasive patogener, eller ved en skade på et væv, som alle kan genkendes af værten cellernes receptorer. Denne anerkendelse vil afgøre skæbnen for værtscellen ved en særskilt mekanisme, dvs. den vil medføre enten produktion af inflammatoriske kemiske budbringere betegnes "cytokiner" eller programmeret celledød. Almindeligt forekommende cytokiner er tumornekrosefaktor, IL-6, IL-8, type I-interferoner og interferon regulatorisk faktor. Den inflammatoriske respons er celle-død uafhængige.

I form af celledød, selvom aktivering af caspase rute-1 er varieret, vil den nedstrøms signalvej konvergere at resultere i pyroptotic celledød. Cellelyse forekommer ved dannelsen af ​​porer af en anslået diameter på 1,1 til 2,4 nm, i cellemembranen, som kan forstyrre den cellulære ioniske gradient. Den deraf følgende stigning i osmotisk tryk forårsager en tilstrømning af vand efterfulgt af celle hævelse og sprængning. Samtidig, de cytosoliske indhold frigivelse via kanalerne i porerne. Processen er meget ligesom punkteringer i en vand ballon. Efterfølgende inaktive pro-inflammatoriske cytokiner yderligere spaltes af caspase-1 og bliver aktiveret. Desuden er DNA-spaltning med bevaret integritet og kernekondensering også vist sig at være forbundet med processen.

Faktorer, der er involveret i reaktionsvejen

TLRs

Toll lignende receptorer genkender Patogen-associerede molekylmønstre der er placeret enten i celleoverfladen eller inden for endosomer. Den resulterende anerkendelse vil igangsætte signalvejen, herunder aktivering af transkriptionsfaktorer NF-KB og MAPK'er. Dette vil til gengæld vil være ansvarlig for produktion af inflammatoriske cytokiner, såsom IFN α / β, TNF og IL-12. Desuden vil pro-IL-1β og pro-IL-18 frigives skal behandles af cystein-medieret caspase-1.

NLRs

NLRs består af mere end 20 delmængder, herunder NOD1 og NOD2, NLRP3, NLRC4. Alle anerkender bakterielle, virale og giftige udenlandske produkter, der føres ind i værtscellen cytosolen. Ved indregning NOD1 og NOD2 fungerer på samme måde som TLRs, producerer og forarbejder inflammatoriske cytokiner. Nogle af disse undergrupper såsom NLRP3 kunne også aktivere caspase-1 afhængige celledød, ledsaget af poredannende og stimuleres yderligere ved cellulær kaliumudstrømning. NLRC4 kan specifikt genkende flagellin og derefter udløse caspase-1 afhængig pyroptosis. NOD os genkende molekylære mønster faresignaler og opbygge inflammasome.

Inflammasome

Dannelsen af ​​multi-protein kompleks inflammasome opnås ved binding af intracellulære bakterielle, virale eller værten faresignaler til NLRs receptoren, hvis montering fører til aktivering af caspase-1, der kræves i forarbejdning og sekretion af pro- inflammatoriske cytokiner. Den bedst karakteriserede Inflammasome komplekse, NLRP3, har 3 forskellige domæner: Flere leucinrige gentagne domæner, et centralt nukleotid-bindende og oligomerisering domæne og en N-terminal pyrin domæne. Samspillet mellem NLRP3 og caspase-1 er via adapter protein ASC. ASC indeholder en caspaseaktivering og rekruttering domæne, der binder og letter aktivering af pro-caspase-1 til CARD-CARD interaktioner. I nogle tilfælde kan NLRC4 direkte rekruttere caspase-1, som det har et kort domæne.

Caspase-1 Aktivering

Det afgørende enzym, der kræves i stimuleringen af ​​downstream pathway er caspase-1, som er placeret inde i cellerne. Caspase-1 var kendt som en interleukin-1β-omdannende enzym, som det først blev opdaget i forbindelse med spaltningen af ​​pro-IL-1β. Den pro-caspase-1 med en 10-kDa CARD domænet vil blive rekrutteret af forskellige Inflammasome. I lighed med andre caspaser, caspase-1 starter som et inaktivt forstadium kaldes zymogen. Caspase-1 enzymer bliver aktiveret, når de oligomerise og danner tetramerer. Denne proces er spontan grund af det faktum, at alt i inflammasome er i tæt nærhed med hinanden. Cystein-spaltet enzym vil ikke blot medføre celledød, men er også ansvarlig for spaltningen af ​​pro-inflammatoriske cytokiner IL-1 og IL-18. De cytokiner, når behandlet, vil være i deres biologisk aktive form klar til at blive frigivet fra værtscellerne. Udviklingen af ​​effektive adaptive immunreaktioner afhænger af rekruttering og aktivering af immunceller ved inflammatoriske cytokiner.

Downstream resultat og kliniske relevans

Pyroptosis fungerer som en forsvarsmekanisme mod infektion ved at inducere patologiske inflammation. Dannelsen af ​​inflammasome og aktiviteten af ​​caspase-1 bestemme balancen mellem patogen opløsning og sygdom patologi.

I en sund celle, caspase-1-aktivering bidrager til at bekæmpe infektion forårsaget af Salmonella, Shigella via indførelse celledød at begrænse patogen vækst. Når "fare" signal detekteres, vil de hvilende celler aktiveres til at undergå pyroptosis og producere inflammatoriske cytokiner IL-1β og IL-18. IL-18 vil stimulere IFNy produktion og initierer udviklingen af ​​Th1-reaktioner .. De aktiveringen af ​​celler resulterer i en stigning i cytokinniveauer, hvilket vil forøge virkningerne af inflammation, og dette på sin side bidrager til udviklingen af ​​det adaptive respons som infektion skrider frem. Den ultimative løsning vil rydde patogener.

I modsætning hertil vil vedvarende inflammation producere store immunceller, som vil være skadelig. Hvis amplifikationscykler fortsætter, vil stofskiftesygdom, autoinflammatorisk sygdomme og leverskade forbundet med kronisk inflammation foregår.

  • Stofskiftesygdom

Niveauet af ekspression af NLRP3 inflammasome og caspase-1 har direkte relation med sværhedsgraden af ​​flere metaboliske syndromer, såsom fedme og type II diabetes mellitus. Dette skyldes, at efterfølgende produktion niveauet af IL-1β og IL-18, cytokiner, der forringer udskillelsen af ​​insulin, er påvirket af aktiviteten af ​​caspase-1. Glucoseoptagelse niveau derpå formindsket, og tilstanden er kendt som insulinresistens. Betingelsen er yderligere fremskyndet af IL-1β-induceret ødelæggelse af pankreatisk β-celle.

  • Cryopyrinopathies

En mutation i genet, der koder for inflammasome fører til en gruppe af autoinflammatorisk sygdom kaldet cryopyrinopathies. Denne gruppe omfatter Muckle-Wells syndrom, kolde autoinflammatorisk syndrom og kronisk infantil neurologisk hud- og artikulær syndrom, alle med symptomer på pludselige feber og lokaliseret inflammation. Det muterede gen i dette tilfælde er den NLRP3, hæmmer aktiveringen af ​​Inflammasome, hvilket resulterer i en for stor produktion af IL-1β. Denne effekt er kendt som "vinde-of-function".

  • HIV og AIDS

Nylige undersøgelser viste, at caspase-1-medieret pyroptosis driver CD4 T-celle depletion og inflammation af hiv, to signatur begivenheder, der fremdrive HIV sygdomsprogression til AIDS. Pyroptosis synes at skabe en patogen ond cirkel, hvor døende CD4 T-celler frigiver inflammatoriske signaler, der tiltrækker flere celler i de inficerede lymfevæv at dø, og til at producere kronisk inflammation og vævsskade. Det kan være muligt at bryde denne patogene cyklus med sikre og effektive caspase-1-hæmmere. Disse agenter kunne danne en ny og spændende "anti-AIDS« terapi for HIV-smittede forsøgspersoner, hvor behandlingsmål værten i stedet for virus. Notatet udvikler Caspase-1 deficiente mus normalt begrundelse, at hæmning af dette protein ville producere gavnlige snarere end skadelige terapeutiske virkninger i HIV-patienter.

  Like 0   Dislike 0
Forrige artikel POPLmark udfordring
Næste artikel Saeed Khan Rangeela
Kommentarer (0)
Ingen kommentar

Tilføj en kommentar

smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile
Tegn tilbage: 3000
captcha